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如何看待新型冠状病毒的核酸与抗体检测结果?

更新时间:2020-06-28 04:14点击:

  新型冠状病毒感染性疾病(COVID-19)是由新型冠状病毒(SARS-COV-2)感染引发的一种新发呼吸系统传染性疾病,已经在全球广泛传播。在诊断上,无论是中国[1]还是其他国家及世界卫生组织

  因此,很多临床上表现非常典型的病例不能最终确诊。极端的例子是一个核酸检测连续10次阴性的病例[5],最终通过特异性IgG阳性被确诊。

  为什么不能把敏感性较高的血清学IgM、IgG抗体检测作为诊断的金标准呢?

  免疫学知识告诉我们:血清学呼吸道病原体IgM抗体阳性,仅仅表示被某种病原体感染过,无法区分既往或者当前感染;即便是当前感染,也不能判断所感染的病原体是否继续存在,还是已经被清除。因为它有敏感性高的优点,传统观念是用于回顾性分析的。

  要想在被感染者中检出核酸,需要标本采集者、病人、检测试剂和实验室四个方面完美配合[3]!

  第一,尽管经过规范化培训,标本采集人也很难每次都采集到合格的标本。就像我们考试,再优秀的学生也不能每次都是100分,80分已经是很好了。

  第二,即便是合格标本,也未必采集的含有病毒的细胞。这是因为,不同的传播途径,不同的病人,不同的时期,病毒动力学不同。以一个呼吸道传播途径的病人为例,如果吸入病毒量极微,早期病毒可能局限在鼻腔粘膜,如果此时采集咽拭子和痰标本,结果就是阴性。文献[6]显示,鼻咽拭子、痰、粪便这些标本能够获得阳性结果最早时间,分别是发病后的第3天,第5天和第7天。

  这种先天不足,给临床带来很多困惑:许多典型病例不能确诊;符合出院标准的病例(症状解除和影像学改善,且核酸RT-PCR检测结果为2次阴性)出院后核酸“复阳”[7,8,9,10]!并且随着世界范围内的大流行,核酸检测无法满足巨大人群的检测。鉴于此,许多国家开始以血清学抗体检测,对社区进行大范围的感染筛查[11]。作为重要的诊断补充手段,血清学IgM、IgG检测也被纳入中国第七版诊疗方案[1]。

  IgM抗体与对应的病原体感染之间在时间关系上有三低一高[12,13]。初次感染潜伏期结束进入症状期,产生IgM的B细胞以6-12h分裂一次的速度繁殖,1个克隆株5天即可变成5000株。所以症状期前5天,是IgM从无到有的“对数增长期”。IgM数量由少变多,检测时逐步从“阴性”向“弱阳性”过度。大约7天后成为“典型的阳性”,是我们检测的最佳时期。7天后的IgM量会稳定在一定水平。这时产IgM的B细胞克隆株通过特殊的细胞因子,逐步转化为产生IgG、IgA、IgE的克隆,所以,IgG数量持续上升。此时是IgM与IgG重叠期,维持2-4周,是IgM水平最高的时期,叫“平台期”。检测时,出现的是IgM和IgG同时“阳性”的结果[12,13,14,15]。此后,理论上再无新IgM的B细胞克隆产生,老的克隆株逐步凋亡,IgM水平快速下降,称之为“下降期”。检验时,IgM逐步变为 “弱阳性”,直至“阴性”。而IgG 从“弱阳性”逐步为“强阳性”。

  另外,在IgM的B细胞克隆株向产生IgG等抗体转化过程中,产生IgM重链的Cμ基因片段的染色体被剪切移除,只能产生IgG,再也不能回头[13]。形成的记忆细胞只能是IgG克隆。所以,若干一段时间后再次感染,记忆细胞快速增殖,很快产生大量的IgG。由于病原体抗原很快被IgG中和,诱导产生IgM新的B细胞克隆株有限,所以,再次感染后,IgM呈低水平[12,13],检测往往为“弱阳性”,就是三低中最后一个低值期。

  这段话的知识信息量太大,是否让你“晕”了?如果掌握,读懂核酸与抗体检测结果,将易如反掌。如果依然不好理解?就看看附图吧,能让你一目了然。

  这只是谈了一般规律。按照这样规律,加上人们的抽象思维,单纯抗体检测,可以推测出早期的诊断。但是,新型冠状病毒是一种新发人与动物共患跨种属病毒,人们对它的认识刚刚开始。它属于RNA病毒。病毒有包膜,包括包膜上的棘突在内,有4种蛋白具有抗原活性,感染后产生抗体。目前研究最多是棘突(spike S)和核衣壳 (nucleocapsid N) 蛋白[16,17]。其中S蛋白又分为S1和S2两种。

  而抗体检测方法又有4种[17]:胶体金免疫层析技术(GICA)、化学发光免疫分析技术(CLIA)、酶联免疫吸附试验(ELISA)、荧光免疫层析技术(ICA)。不同的制造商采用不同的方法,市场上品种繁多。检测的结果多有出入,导致不同的文献有不同的结论[18,19,20]。让临床医生有一种“乱花渐欲迷人眼”的感觉。总体说来,不同方法检测不同时期的病人,敏感率在39%-100%之间[16,17,18,19,20]。图1所示的疾病初期,普遍检出率低,尤其是胶体金法,劣于其他3种方法。疾病巅峰期,检出率普遍高,胶体金法优于其他方法。这就是新型冠状病毒区别于其他病毒的特点,没有我们预期的那样顺利,给早期诊断带来困难,需要多次检测。

  鉴于抗体检测敏感性也较低,并且存在时间较短[21,22],而新型冠状病毒性肺炎病人排毒时间却很长,有的甚至发病后的38天依然核酸阳性[6],许多学者[3,23]提出了抗体与核酸检测联合判断实验室诊断方法。这样利于准确诊断。为方便读者,我制作了一个表格,便于掌握。在我之前,李雪寒[17]等作者也制作了类似表格,是非常优秀的,读者可以对照阅读。


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